Hjerneslag og hjertet

Konsekvenser av et hjerneslag på hjertet

Stig A. Slørdahl

Terje Skjærpe

Kardiologisk seksjon

Bent Indredavik

Slagenheten

Medisinsk avdeling

Regionsykehuset i Trondheim

7006 Trondheim

Kontaktperson:

Dr. Stig A. Slørdahl

Telefon 73 86 80 00 (sentralbord) 73 86 85 56 (kontor) calling 6667

Email: stig.slordahl@medisin.ntnu.no

Faks 73 86 75 46

Privattelefon 73 93 60 16

Nøkkelord: hjerneslag, myokardskade

Hjerneslag er en av våre store folkesykdommer som rammer omkring 15 000 mennesker årlig i Norge og er den hyppigste årsaken til alvorlig funksjonshemning i den vestlige verden (1). Akutt hjerneslag er en like hyppig lidelse i sykehus som akutt hjerteinfarkt. Flere større randomiserte studier har vist at behandling av slagpasienter i slagenheter med strukturert akuttmedisinsk håndtering og tidlig rehabilitering reduserer dødeligheten og bedrer funksjonen hos den enkelte (2). Den positive effekten av behandling i slagenheter kan også påvises etter fem år (3). Denne studien viste at den hyppigste dødsårsaken i oppfølgingsperioden var iskemisk hjertesykdom og ikke nytt hjerneslag.

Akutt hjerneslag inkluderer både cerebrale infarkt, intracerebrale blødninger og subaraknoidalblødninger. Ca. 85% av alle hjerneslag er cerebrale infarkt og særlig disse har mange fellestrekk med iskemisk hjertesykdom både når det gjelder risikofaktorer, profylakse og behandling. I tillegg er en tredjedel av alle cerebrale infarkt en direkte følge av embolier fra hjertet (4). Hos pasienter med kronisk ikke-valvulær atrieflimmer er insidensen for cerebrale infarkt ca. 4,5 prosent per år (5). Selv om hjertets funksjon er en hyppig årsak til hjerneslag, vil også et akutt hjerneslag kunne gi mange påvisbare endringer i hjertet. Denne artikkelen vil se nærmere på hvilke konsekvenser et akutt hjerneslag kan ha for hjertet.

Kardiovaskulære manifestasjoner av intrakranial sykdom har vært kjent siden begynnelsen av dette århundret. Cushing skrev i 1903 at hypertensjon og bradykardi i flere av hans pasienter hadde sin årsak i økt intrakranialt trykk (6). I 1938 ble det beskrevet at økt intrakranialt trykk kan gi EKG forandringer (7). Byer og medarbeidere i 1947 (8) og Burch og medarbeidere i 1954 (9) karakteriserte disse EKG forandringene nærmere. I 1959 finner man en kasustikk som omhandler en ung kvinne på 37 år som ble innlagt etter en synkope uten hodepine eller nakkestivhet, men med EKG forandringer forenlig med myokardiskemi (10). Hun døde fem uker senere under pågående antikoagulasjonsbehandling og obduksjonen viste en massiv subaraknoidalblødning uten tegn til hjertesykdom. Nylig var det publisert en kasustikk i Tidsskrift for den norske lægeforening hvor en tilsvarende blødning hos en mann på 29 år ble oppfattet som et akutt hjerteinfarkt (11). I nyere studier finner man ofte endringer i hjertemuskelen i slike tilfeller som vi skal se siden.

Flere større studier har vist at man finner EKG forandringer hos over halvparten av alle med subaraknoidalblødning (11). Særlig har det vært beskrevet ST-T forandringer og forlenget QT-tid. Årsaken til disse endringene har derimot vært mer usikker. Noen har funnet normalt myokardium ved obduksjon (10), mens Connor viste at små nekroser lett kunne overses (12). Smith og Tomlinson fant en sterk korrelasjon mellom alvorlig intrakranial sykdom og subendokardiale blødninger i venstre ventrikkel (13). Koskelo og medarbeidere beskrev siden tre pasienter med subaraknoidalblødning og subendokardiale blødninger (14). Det er altså beskrevet både små nekroser og subendokardiale blødninger. Nekrosene er siden blitt kalt kontraksjonsbåndnekrose fordi myokardcellen dør i hyperkontrahert tilstand (11). De patologiske forandringene er diffust utbredt i myokard, ses tidlig i forløpet og er beskrevet hos 60-80% av pasientene som dør av subaraknoidalblødning. Det er ting som tyder på at forandringene er reversible siden de er vanskeligere å finne hos de som dør senere i forløpet (15).

Hypothalamus er blitt utpekt som det området i hjernen som er ansvarlig for påvirkningen av hjertet ved subaraknoidalblødning. Hos de som dør finner man ofte mikroinfarkter og blødninger i hypothalamus (16). Beattie og medarbeidere viste allerede i 1930 at man kunne forhindre kloroform induserte arytmier i katter ved å destruere bakre og periventrikulære hypothalamuskjerner (17). I en annen studie fikk man tilsvarende EKG forandringer som ved subaraknoidalblødning ved å stimulere ulike deler av hypothalamus (18). De samme områdene som gir EKG forandringer påvirker det autonome nervesystemet. Goldfein og Ganong (19) fant at ved å stimulere de dorsomediale og bakre kjernene i hypothalamus fikk de en akutt økning i den sympatiske tonus. I eksperimentelle studier i både dyr og mennesker har økte nivåer av katekolaminer i serum vært assosiert med EKG forandringer og myokardaffeksjon som ved subaraknoidalblødninger (20). Mekanismen for hvordan katekolaminer og særlig noradrenalin induserer endringer i hjertemuskelen er ikke kjent. Ved subaraknoidalblødning får man altså et stigende intrakranialt trykk som gir en iskemisk skade av hypothalamus og deretter en sympatisk aktivering av hjertet (16).

Kreatinkinase isoenzym MB (CK-MB) er beskrevet forhøyet hos 37-80% av pasientene med subaraknoidalblødning og et flertall av de pasienter med forhøyet CK-MB hadde EKG forandringer som kunne gi mistanke om myokardskade (16). Forhøyet CK-MB ved subaraknoidalblødning viser ikke nødvendigvis den samme tidsmessige utviklingen som ved hjerteinfarkt, men utvikling som ved hjerteinfarkt er også beskrevet (11). Troponin I er en annen infarktmarkør som har vært undersøkt. I et materiale på 47 pasienter med subaraknoidalblødning fant de forhøyet Troponin I hos 17% av pasientene (21). Tilsvarende fant de forhøyet troponin (ikke spesifisert type) hos 18% av pasientene i et nordisk materiale på 44 pasienter (22).

Ved ekkokardiografi er det påvist endret venstre ventrikkelfunksjon hos pasienter med subaraknoidalblødning. I en studie av 13 pasienter fant Pollick og medarbeidere endret veggbevegelse (dyskinesi) i et til åtte segment hos fire (23). Tre av disse døde og to ble obdusert uten funn av signifikant koronarsykdom. I en eksperimentelt studie på ni hunder ble det påvist ekkokardiografiske endringer hos alle (24). De endringer i veggbevegelse som påvises hos pasienter synes å være reversible (22,25).

Ved en primær intracerebral blødning kan man se de samme EKG forandringene som ved en subaraknoidalblødning (26). I en studie av 65 pasienter med intracerebral blødning og uten kjent hjertesykdom, beskrev de en assosiasjon mellom lokalisasjonen og de elektrokardiografiske forandringer (27). Blødninger i frontallappen var assosiert med forlenget QT-tid og T forandringer, mens blødninger i hjernestammen var assosiert med nyoppstått atrieflimmer og neurogent lungeødem (omtales nærmere siden).

Stober og medarbeidere (28) rytmeovervåket 54 pasienter med en primær intracerebral blødning i gjennomsnittlig fem dager i en prospektiv studie som inkluderte pasienter med tidligere hjertesykdom. I tillegg målte de blodtrykk hver time i akuttfasen og siden hver fjerde time. De fant ingen korrelasjon mellom lokalisasjonen av blødningen og arytmier og heller ingen signifikant forskjell mellom de pasientene med eller uten en kardial sykehistorie. Derimot fant de en signifikant korrelasjon mellom hjernestammekompresjon og sinusarytmi, ventrikulære ekstrasystoler og ventrikkeltachykardi. Arytmier ble påvist hos alle utenom en pasient og de var uavhengige av blodtrykket. I en nylig publisert spansk artikkel som omtaler 32 pasienter med intracerebral blødning, fant de økt antall supraventrikulære arytmier ved affeksjon av høyre hemisfære (29).

Pasienter med intracerebrale blødninger har fortsatt betydeligere høyere mortalitet enn hjerneinfarkt (30). Livstruende arytmier utløst av blødningen kan være en av flere årsaker. I et materiale på 72 pasienter ble det beskrevet to pasienter med Torsades de Pointes hvorav en døde (31). Det kan det være vanskelig å avgjøre om slike livstruende arytmier er utløst av hjerneslaget eller en konsekvens av mange mulige årsaker hos en intensivkrevende pasient. Nylig er sammenhengen mellom subaraknoidalblødning og Torsades de Pointes bestridt ut fra en slik argumentasjon etter en gjennomgang av litteraturen (32).

Hos en pasient som hadde en intracerebral blødning og EKG forandringer forenlig med et fremreveggs infarkt fant de ingen tegn til dette ved obduksjonen, men de fant noen mikroskopiske nekroser (33). I mange eksperimentelle studier i dyr er det vist at intracerebrale blødninger gir myokardskade (34-37). I et obduksjonsmateriale med 13 intracerebrale blødninger fant de forandringer forenlig med transmural myokardskade hos ni (38). Hos de pasientene som døde tidlig etter symptomdebut fant de ingen endringer i myokard.

EKG forandringer er ikke fullt så hyppige ved cerebrale infarkt (26, 39). Goldstein (39) rapporterte at den mest vanlige arytmien var atrieflimmer som ved iskemiske hjerneslag like godt kan være årsaken til hjerneslaget som det motsatte. Prognosen til alle typer hjerneslag var mye dårligere ved tilstedeværelse av maligne ventrikulære arytmier. Insidensen av arytmier er større ved infarkt i hemisfærene enn i hjernestammen (40-41). En mulig forklaring er at dette skyldes en primær neurogen effekt eller frigjøring av neurotransmittere til det systemiske kretsløpet på grunn av brutt blod-hjerne barriere. Siden de fleste kardiovaskulære kontroll sentre er i hjernestammen kan dette også bety at økt intrakranialt trykk er viktigere for effektene på hjertet enn direkte skade av hjernestammen. Myers og medarbeidere (41) fant også økt nivå av noradrenalin i blod hos slagpasienter (90% cerebrale infarkt) med samtidig økt kreatinkinase (CK), men ingen assosiasjon til alvorlige arytmier.

Tilsvarende morfologiske endringer i hjertemuskelen som ved subaraknoidalblødning og ved primær intracerebral blødning, er funnet hos pasienter med cerebrale infarkt (38). Tilsvarende funn var også gjort hos pasienter med meningitt som hadde akutt økt intrakranialt trykk før dødstidspunktet. I et dyrestudie hvor de induserte cerebralt infarkt ved å ligere arteria carotis på den ene siden, fant de tilsvarende reversibel myokardskade (42). Tilførsel av betablokker reduserte myokardskaden både bedømt med en histokjemisk metode og ut fra CK-MB økning. Begrepet stunning brukes om en forbigående nedsatt venstre ventrikkel funksjon etter en iskemisk episode. I en kasustikk er det beskrevet stunning av myokard i forbindelse med et høyre hemisfære infarkt (43).

Som allerede nevnt under punktet om subaraknoidalblødning spiller det autonome nervesystem en sannsynlig sentral rolle for de myokardskader som følger et hjerneslag. Høye nivå av noradrenalin ved hjerneslag viser at det sympatiske nervesystem er stimulert (41). Dyrestudier har vist at parenteral tilførsel av katekolaminer kan gi myokardskade (44-47). Elektrisk stimulering av ganglion stellatum i hunder ga subendokardiale blødninger og fokale nekroser (48). Pasienter med subaraknoidalblødning og høye plasmanivå av adrenalin og noradrenalin som steg etter innleggelsen hadde dårligere prognose enn de andre (49). Ved feokromocytom som har økt mengde sirkulerende katekolaminer er det vist myokardskade og nekroser ved obduksjon (50). Størst skade ses også i de myokardceller som er nærmest nerveterminalene (51). Studiene som er gjort tyder derfor på en sympatisk hyperaktivitet ved hjerneslag.

I enkelte tilfeller synes det viktigste å være lokal frigjøring av noradrenalin fra nerveterminaler og ikke de sirkulerende katekolaminer. Selv om noen har funnet økt mengde sirkulerende katekolaminer ved subaraknoidalblødning (16), har andre funnet lavere nivå enn hos en kontrollgruppe som gjennomgikk elektiv kirurgi (52). Novitzky og medarbeidere fant at bavianer med fullstendig denervering av hjertet før økning i intrakranialt trykk hadde normalt myokard ved histologisk undersøkelse (53). Bavianer med partiell eller ingen denervering utviklet myokardskade ved økning i det intrakraniale trykket. En annen studie som støtter betydningen av lokalt overskudd av katekolaminer viser at stimulering av insula i cortex hos rotter ga EKG forandringer forenlig med påvirkning av ledningssystemet, og hos rotter går de sympatiske nervefibre hovedsakelig til ledningssystemet (54). Ved obduksjon fant de blødninger i området til den Hiske bunt som støttet at forandringene var mediert via sympatikus og lokale katekolaminer.

Betablokkere er vist å ha en gunstig effekt på myokard ved subaraknoidalblødning. I en randomisert studie hvor 12 som døde ble obdusert var det ikke myokardskade hos de seks som hadde fått propranolol (55). Propranolol tilførsel ga også mindre neurologiske utfall ved evaluering etter et år (56). Hos pasienter som har hatt et iskemisk hjerneslag er det ikke vist effekt av betablokker som sekundærprofylakse (57).

Hjertefrekvens variabilitet har blitt en populær metode for å studere fysiologiske mekanismer ansvarlig for endringer i hjertefrekvens og hvor det autonome nervesystem synes å spille en sentral rolle (58). Særlig har det vist seg nyttig som en prediktor for livstruende arytmier og død etter et hjerteinfarkt. Korpelainen og medarbeidere har sett på endringer av hjertefrekvens variabilitet i forbindelse med hjerneslag. Hos 31 pasienter med hemisfære infarkt fant de signifikant redusert hjertefrekvens variabilitet i forhold til kontroller både i akuttforløpet, og ved en og seks måneder etter infarktet (59). Den reduserte hjertefrekvens variabiliteten viste en korrelasjon med alvorlighetsgraden og de neurologiske utfall av infarktet. Tilsvarende endringer fant de ved infarkt i medulla oblongata i hjernestammen, men disse var normalisert etter seks måneder (60). Infarkt i pons i hjernestammen ga ikke signifikante endringer. Disse endringene ved iskemiske hjerneslag ble oppfattet som uttrykk for autonom dysfunksjon.

Barorefleks sensitivitet er en annen metode som blir brukt for å studere endringer i det autonome nervesystem (61). Hos slagpasienter er det vist at gjennomsnittlig barorefleks sensitivitet er redusert og det er blitt brukt som en mulig forklaring på økt blodtrykksvariabilitet hos slagpasienter (62). Flere studier tyder på at kontrollmekanismene for blodtrykk endrer seg i forbindelse med det akutte slagforløpet. Blodtrykket er ofte økt i forbindelse med et akutt hjerneslag i tillegg til at det er registrert raske endringer (63). De blodtrykk som måles i akuttforløpet synes å være uavhengig av målte blodtrykk like før hjerneslaget, men korrelert til de neurologiske utfall (64). Hos de aller fleste slagpasienter vil blodtrykket normaliseres i løpet av en uke (65-67). Normalt er blodtrykket lavere om natten. Ved 24-timers ambulatorisk blodtrykksmålinger er det vist at pasienter i det akutte slagforløpet har mindre slik døgnvariasjon (68, 69). Svært lite er gjort når det gjelder hvordan minuttvolumet endrer seg i slagforløpet, men det er vist å øke i en studie (70).

Aktivitet i det parasympatiske nervesystemet er også blitt knyttet til myokardskade. Allerede på 30-tallet ble det publisert to eksperimentelle studier i hunder hvor tilførsel av acetylcholin eller stimulering av vagusnerven ga myokardskade og nekroser (71, 72). I den siste av disse studiene ble myokardskaden forebygget ved atropintilførsel. Disse studiene er siden blitt kritisert for å være ufysiologiske på grunn av store doser acetylcholin eller nærmest kontinuerlig stimulering av vagusnerven i opp til syv dager. Allikevel fant Groover og Stout (73) tilsvarende forhold i bavianer med langt mindre stimulering av vagusnerven og også her ble myokardskaden forebygget av atropintilførsel. Eventuell medvirkning av det parasympatiske nervesystem ved myokardskade hos pasienter med hjerneslag er uavklart.

Neurogent lungeødem er tradisjonelt blitt oppfattet som et ikke-kardialt lungeødem som oppstår på grunn av massiv sympatikusstimulering, særlig stimulering av alfa reseptorer med økt pre- og afterload, og som er en følge av økt intrakranialt trykk (74). I et dyrestudie viste de en gradert sammenheng mellom økt intrakranialt trykk og økt ekstravaskulær væske i lungene (75). Neurogent lungeødem er sett ved hodeskader, subaraknoidalblødninger, epileptiske anfall, etter kraniotomi og ved hjerneslag for øvrig (74, 76). Patogenesen ved neurogent lungeødem er fortsatt ikke helt avklart. Det synes å være to årsaker, nemlig økt intravaskulært trykk og økt karpermeabilitet i lungene (77). Om det er hemodynamiske endringer som gir lekkasje i kapillærene på grunn av trykkindusert mekanisk skade eller om det finnes en neurogen kontroll som styrer kapillærpermeabiliteten er uavklart. I en gruppe på 12 pasienter som hadde neurogent lungeødem vurderte de mekanismen bak lungeødemet ut fra proteininnholdet i ødemvæsken mot proteininnholdet i serum (76). I de syv pasientene med en ratio under eller lik 0,65 ble lungeødemet oppfattet som betinget i økt intravaskulært trykk, mens hos de fem med ratio over 0,70 ble lungeødemet oppfattet som betinget i økt karpermeabilitet. Mye tyder også på at en kardial komponent er tilstede i mange av tilfellene fordi redusert venstre ventrikkelfunksjon påvises samtidig (78, 79).

Et akutt hjerneslag kan gi som vist i denne artikkelen, mange konsekvenser for myokardfunksjonen hos den enkelte pasient. Det er derfor viktig at kardiologer ikke bare fokuserer sin interesse for de neurologiske konsekvensene av primær kardial sykdom, men også husker betydningen av primær cerebrovaskulær sykdom for hjertet.

1. Ellekjaer H, Holmen J, Indredavik B, Terent A. Epidemiology of stroke in Innherred Norway, 1994 to 1996. Incidence and 30-day case fatality rate. Stroke 1997; 28: 2180-4.

2. The Stroke Unit Trialists Collaboration. Collaborate systematic review of the randomised trials of organised inpatient (stroke unit) care after stroke. BMJ 1997; 314: 1151-1159.

3. Indredavik B, Bakke F, Slørdahl SA, Rokseth R, Håheim LL. Stroke unit treatment improves long-term quality of life. A randomized controlled trial. Stroke 1998; 29: 895-9.

4. Dahl T, Indredavik B, Mamen K, Russell D, Thomassen L, Waaler HM. Utredning og behandling av pasienter med cerebrovaskulær sykdom. Oslo: Den norske lægeforening, 1996.

5. Koefoed BG, Gulløv AL, Petersen P. Atrieflimren og apopleksi. Nord Med 1996; 111: 171-5.

6. Cushing H. Blood-pressure reaction of acute cerebral compression illustrated by cases of intracranial hemorrhage: a sequel to the Mütter lecture for 1901. Am J Med Sci 1903; 125: 1017-44.

7. Aschenbrenner R, Bodechtel G. Über EKG-Veranderungen bei Hirntumorkranken. Klin Wochenschr 1938; 17: 298-302.

8. Byer E, Ashman R, Toth LA. Electrocardiograms with large, upright T waves and long Q-T intervals. Am Heart J 1947; 33: 796-806.

9. Burch GE, Meyers R, Abildskov JA. A new electrocardiographic pattern observed in cerebrovascular accidents. Circulation 1954; 9: 719-23.

10. Beard EF, Robertson JW, Robertson RCL. Spontaneous subarachnoid hemorrhage simulating acute myocardial infarction. Am Heart J 1959; 58: 755-9.

11. Rørbakken G, Brunvand H, Gundersen T, Farstad G. Kardiopulmonale komplikasjoner ved subaraknoidalblødning. Tidsskr Nor Lægeforen 1998; 118: 3430-4.

12. Connor RCR. Heart damage associated with intracranial lesions. Br Med J 1968; 3: 29-31.

13. Smith RP, Tomlinson BE. Subendocardial hemorrhages associated with intracranial lesions. J Path Bacteriol 1954; 68: 327-3?.

14. Koskelo P, Punsar S, Sipilä W. Subendocardial haemorrhage and ECG changes in intracranial bleeding. BMJ 1964; 1: 1479-80.

15. Warnell P. The cardiopulmonary complications of aneurysmal subarachnoid hemorrhage: current trends in management. Axon 1992; 14: 24-8.

16. Lanzino G, Kongable GL, Kasell NF. Electrocardiographic abnormalities after nontraumatic subarachnoid hemorrhage. J Neurosurg Anesthesiol 1994; 6: 156-62.

17. Beattie J, Brow GR, Long CNH. Physiological and anatomical evidence for det existence of nerves connecting the hypothalamus with spinal sympathetic centers. Proc R Soc Lond (Biol) 1930; 106: 253-275.

18. Melville KI, Blum B, Shister HE, Silver MD. Cardiac ischemic changes and arrhytmias induced by hypothalamic stimulation. Am J Cardiol 1963; 12: 781-91.

19. Goldfien A, Ganong WF. Adrenal medullary and adrenal cortical response to stimulation of diencephalon. Am J Physiol 1962; 202: 205-11.

20. Marion DW, Segal R, Thompson ME. Subarachnoid hemorrhage and the heart. Neurosurgery 1986; 18: 101-6.

21. Horowitz MB, Willet D, Keffer J. The use of cardiac troponin-I to determine the incidence of myocardial ischemia and injury in patients with aneurysmal or presumed aneurysmal subarachnoid hemorrhage. Acta Neurochir 1998; 140: 87-93.

22. Ekseth K, Hillmann J, Nylander E, Jansson K, Vegfors M. Tegn på myocardinfarkt hos akutte SAH pasienter. Indikasjon for tidlig kirurgi. Nevrokirurgisk høstmøte, 19-24 oktober, 1998, Oslo.

23. Pollick C, Cujec B, Parker S, Tator C. Left ventricular wall motion abnormalities in subarachnoid hemorrhage: an echocardiographic study. J Am Coll Cardiol 1988; 12: 600-5.

24. Elrifai AM, Bailes JE, Shih SR, Dianzumba S, Brillman J. Characterization of cardiac effects of acute subarachnoid hemorrhage in dogs. Stroke 1996; 27: 737-41.

25. Kono T, Morita H, Kuroiwa T, Onaka H, Takatsuka H, Fujiwara A. Left ventricular wall motion abnormalities in patients with subarachnoid hemorrhage: neurogenic stunned myocardium. J Am Coll Cardiol 1994; 24:636-40.

26. Oppenheimer SM, Cechetto DF, Hachinski VC. Cerebrogenic cardiac arrhytmias. Arch Neurol 1990; 47: 513-19.

27. Yamour BJ, Sridharan MR, Rice JF, Flowers NC. Electrocardiographic changes in cerebrovascular hemorrhage. Am Heart J 1980; 99: 294-300.

28. Stober T, Sen S, Anstätt T, Bette L. Correlation of cardiac arrhytmias with brainstem compression in patients with intracerebral hemorrhage. Stroke 1988; 19: 688-692.

29. Serrano-Castro V, Gil-Peralta A, Gonzales-Marcos JR, Moreno-Rojas A, Pedrote A, Errazquin P. Cardiac disease in intracerebral hematomas (engelsk abstrakt). Rev Neurol 1998; 26: 800-3.

30. Slørdahl SA, Indredavik B. Akutt hjerneslag- pasienter behandlet ved slagenheten i Trondheim. Tidsskr Nor Lægefor 1996; 116: 1452-4.

31. Sen S, Stober T, Burger L, Anstätt T, Rettig G. Recurrent Torsades de Pointes type ventricular tachycardia in intracranial hemorrhage. Intensive Care Med 1984; 10: 263-4.

32. Machado C, Baga JJ, Kawasaki R, Reinoehl J, Steinman RT, Lehmann MH. Torsades de pointes as a complication of subarachnoid hemorrhage: a critical reappraisel. J Electrocardiol 1997; 30: 31-7.

33. Scott RC. Electrocardiographic changes in intracranial hemorrhage. J Electrocardiol 1969; 2: 193-6.

34. Burch GE, Sun SC, Colcolough HL et al. Acute myocardial lesions following experimentally induced intracranial hemorrhage in mice. A histological and histochemical study. Arch Path 1967; 48: 517-21.

35. McNair JL, Clower BR, Sanford RA. The effect of reserpine pretreatment on myocardial damage associated with simulated intracranial hemorrhage in mice. Eur J Pharmacol 1970; 9: 1-6.

36. Hawkins WE, Clower BR. Myocardial damage after head trauma and simulated intracranial hemorrhage in mice; the role of the autonomic nervous system. Cardiovasc Res 1971; 5: 524-9.

37. Hunt D, Gore I. Myocardial lesions following experimental intracranial hemorrhage. Prevention with propanolol. Am Heart J 1972; 83: 232-6.

38. Kolin A, Norris JW. Myocardial damage from acute cerebral lesions. Stroke 1984; 15: 990-3.

39. Goldstein DS. The electrocardiogram in stroke: relationship to pathophysiological type and comparison with prior tracings. Stroke 1979; 10: 253-9.

40. Norris JW, Froggatt GM, Hachinski. Cardiac arrhytmia in acute stroke. Stroke 1978; 9: 392-8.

41. Meyers MG, Norris JW, Hachinski VC, Weingert ME, Sole MJ. Cardiac sequele of acute stroke. Stroke 1982; 13: 838-42.

42. Kolin A, Brezina A, Kellen JA, Norris JW. Reversible myocardial damage in gebril brain ischaemia and its prevention by beta-adrenergic blockade. Br J Exp Pathol 1988; 69: 621-30.

43. Wang TD, Wu CC, Lee YT. Myocardial stunning after cerebral infarction. Int J Cardiol 1997; 58: 308-11.

44. Szakacs JE, Cannon A. I-norepinephrine myocarditis. Amer J Clin Path 1958; 30: 425-34.

45. Szakacs JE, Mehlman B. Pathologic changes induced by I-norepinephrine. Am J Cardiol 1960; 5: 619-27.

46. Schenk EA, Moss AJ. Cardiovascular effects of sustained norepinephrine infusions. II. Morphology. Circularion Res 1966; 18: 605-15.

47. Chappel CI, Rona G, Balazs T et al. Comparison of cardiotoxic actions of certain sympathomimetic amines. Canad J Biochem physiol 1959; 37: 35-42.

48. Klouda MA, Brynjolsson G. Cardiotoxic effects of electrical stimulation of the stellate ganglia. Ann NY Acad Sci 1969; 156: 271-80.

49. Benedict CR, Loach AB. Sympathetic nervous system activity in patients with subarachnoid hemorrhage. Stroke 1978; 9: 237-44.

50. Van Vliet PD, Burchell HB, Titus JL. Focal myocarditis associated with pheochromocytoma. N Engl J Med 1966; 274: 1102-8.

51. Greenhoot JH, Reichenbach DD. Cardiac injury and subarachoid hemorrhage. J Neurosurg 1969; 30: 521-31.

52. Brouwers PJAM, Westenberg HGM, Van Gijn J. Noradrenaline concentrations and electrocardiographic abnormalities after subarachnoid hemorrhage. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1995; 58: 614-7.

53. Novitzky D, Wicomb WN, Cooper DKC, Rose AG, Reichhart B. Prevention of myocardial injury during brain death by total cardiac sympathectomy in the chacma baboon. Ann Thorac Surg 1986; 41: 520-4.

54. Oppenheimer SM, Wilson JX, Guiraudon C, Cechetto DF. Insular cortex stimulation produces lethal cardiac arrhythmias: a mechanism of sudden death. Brain Res 1991;550: 221-8.

55. Neil-Dwyer G, Walter P, Cruickshank JM, Doshi B, O’Gorman P. Effect of propranolol and phentolamine on myocardial necrosis after subarachnoid hemorrhage. Br Med J 1978; 2: 990-2.

56. Walter P, Neil-Dwyer G, Cruickshank JM. Beneficial effects of adrenergic blockage in patients with subarachnoid hemorrhage. Br Med J 1982; 284: 1661-4.

57. Eriksson S, Olofsson B-O, Wester P-O for the TEST study group. Atenolol in secondary prevention after stroke. Cerebrovasc Dis 1995; 5: 21-5.

58. Stys A, Stys T. Current clinical applications of heart rate variability. Clin Cardiol 1998; 21: 719-24.

59. Korpelainen JT, Sotaniemi KA, Huikuri HV, Myllya VV. Abnorm heart rate variability as a manifestation of autonomic dysfunction in hemispheric brain infarction. Stroke 1996; 27: 2059-63.

60. Korpelainen JT, Sotaniemi KA, Huikuri HV, Myllya VV. Abnormal heart rate variability reflecting autonomic dysfunction in brainstem infarction. Acta Neurol Scand 1996; 94: 337-42.

61. Schwartz PJ. The autonomic nervous system and sudden death. Eur Heart J 1998;19 Suppl F: F72-80.

62. Robinson TG, James M, Youde J, Panerai R, Potter J. Cardiac baroreceptor sensitivity is impaired after acute stroke. Stroke 1997; 28: 1671-6.

63. Broderick J, Brott T, Barsan W, Haley EC, Levy D, Marler J, Sheppard G, Blum C. Blood pressure during the first minutes of focal cerebral ischemia. Ann Emerg Med 1993; 22: 1438-43.

64. Osaki Y, Matsubayashi K, Yamasaki M, Okumiya K, Yoshimura K, Hamashige N, Doi Y. Post-stroke hypertension correlates with neurologic recovery in patients with acute ischemic stroke. Hypertens Res 1998; 21: 169-73.

65. Chamorro A, Vila N, Ascaso C, Elices E, Schonewille W, Blanc R. Blood pressure and functional recovery in acute ischemic stroke. Stroke 29; 1850-3.

66. Harper G, Castleden CM, Potter JF. Factors affecting changes in blood pressure after acute stroke. Stroke 1994; 25: 1726-9.

67. Morfis L, Schwartz RS, Poulos R, Howes LG. Blood pressure changes in acute cerebral infarction and hemorrhage. Stroke 1997; 28: 1401-5.

68. Lip GY, Zarifis J, Farooqi IS, Page A, Sagar G, Beevers DG. Ambulatory blood pressure monitoring in acute stroke. The West Birmingham Stroke Prosject. Stroke 1997; 28: 31-5.

69. Dawson SL, Evans SN, Manktelow BN, Fotherby MD, Robinson TG, Potter JF. Diurnal blood pressure change varies with stroke subtype in the acute phase. Stroke 1998; 29: 1519-24.

70. Treib J, Haass A, Krammer I, Stoll M, Grauer MT, Schimrigk K. Cardiac output in patients with acute stroke. J Neurol 1996; 243: 575-8.

71. Hall GE, Ettinger GH, Banting FG. An experimental production of coronary thrombosis and myocardial failure. Canad Med Assoc J 1936; 34: 9-15.

72. Manning GW, Hall GE, Banting FG. Canad Med Assoc J 1937; 37: 314-8.

73. Groover ME, Stout C, Neurogenic myocardial necrosis. Angiology 1965; 16: 180-6.

74. Lagerkranser M, Pehrsson K, Sylven C. Neurogenic pulmonary oedema. A review of the pathophysiology with clinical and therapeutic implications. Acta Med Scand 1982; 212: 267-71.

75. Gupta YK, Chugh A, Kacker V, Metha VS, Tandon PN. Development of neurogenic pulmonary edema at different grades of intracranial pressure in cats. Indian J Physiol Pharmacol 1998; 42: 71-80.

76. Smith WS, Matthay MA. Evidence for a hydrostatic mechanism in human neurogenic pulmonary edema. Chest 1997; 111: 1326-33.

77. Simon RP. Neurogenic pulmonary edema. Neurol Clin 1993; 11: 309-23.

78. Schell AR, Shenoy MM, Friedman SA, Patel AR. Pulmonary edema associated with subarachnoid hemorrhage, Evidence for a cardiogenic origin. Arch Intern Med 1987; 147: 591-2.

79. Mayer SA, Fink ME, Homma S, Sherman D, LiMandri G, Lennihan L, Solomon RA, Klebanoff LM, Beckford A, Raps EC. Cardiac injury associated with neurogenic pulmonary edema following subarachnoid hemorrhage. Neurology 1994; 44: 815-20.